2025 年 4 月 30 日,，減肥神藥國際頂尖醫(yī)學期刊《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）發(fā)表了一項重要臨床研究：由弗吉尼亞聯(lián)邦大學醫(yī)學院,、司美神藥倫敦國王學院等機構(gòu)開展的格魯全球多中心 3 期試驗顯示，廣泛應(yīng)用于代謝疾病領(lǐng)域的肽再司美格魯肽,，通過大規(guī)模臨床驗證可有效停止甚至逆轉(zhuǎn)代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）,。發(fā)力肪肝
這項覆蓋 37 個國家 253 個試驗點的可停隨機安慰劑對照研究，成為首個證實該藥物對 MASH 患者具有明確獲益的止甚至逆轉(zhuǎn)嚴重脂關(guān)鍵證據(jù),。
算上該項適應(yīng)癥,，減肥減肥截止目前，減肥神藥在全球范圍內(nèi),，司美神藥諾和諾德對司美格魯肽布局包括阿爾茨海默病,、格魯心血管疾病等超 20 余種適應(yīng)癥，肽再均為較大未滿足需求的發(fā)力肪肝臨床領(lǐng)域,，總計臨床試驗超400余項,。可停
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作為降糖藥降生
司美格魯肽,，止甚至逆轉(zhuǎn)嚴重脂由丹麥諾和諾德公司研發(fā),，是一種新型長效胰高血糖素樣肽 - 1 受體激動劑（GLP-1RA）。
20 世紀初，英國生理學家 William M. Bayliss 和 Ernest H. Starling 揭示了胰腺,、腸道與腸促胰島素激素之間的聯(lián)系,，GLP-1 因此逐漸成為治療 2 型糖尿病的重要靶點。但天然 GLP-1 分子半衰期極短,，僅 1.5 至 2 分鐘,，且易被體內(nèi)的二肽基肽酶 - 4（DPP-4）降解，成藥可能性小,。
1992 年,，多肽鑒定專家 John Eng 與胃腸病科醫(yī)生 Jean - Pierre Raufman 從吉拉毒蜥的毒液中分離出一種氨基酸序列與 GLP-1 相似的多肽 exendin - 4，它不僅能降低血糖,，且效果能持續(xù)數(shù)小時,。
基于 exendin - 4 ，研究人員成功合成了艾塞那肽（exenatide）,，并將其開發(fā)為首個 GLP - 1 受體激動劑類糖尿病治療藥物,，在當時藥效表現(xiàn)良好，評價頗高,。
艾塞那肽的成功激發(fā)了其他制藥公司開發(fā)更有效,、更持久的 GLP-1 藥物的熱情。
諾和諾德就是在利拉魯肽的基礎(chǔ)上,，通過化學修飾,，對分子結(jié)構(gòu)進行改造，如在天然 GLP-1（7 - 37）基礎(chǔ)上,，將第 8 位的丙氨酸被 α - 氨基異丁酸（Aib）取代,，抵抗二肽基肽酶 - 4（DPP - 4）的降解作用，同時提高與 GLP - 1 受體的親和力等,，最終研發(fā)出了半衰期長達 165 小時的司美格魯肽,。
最終，司美格魯肽注射液于2017 年率先在美國獲批上市,，之后陸續(xù)在歐盟和日本上市,，適應(yīng)癥為在飲食控制和運動基礎(chǔ)上，作為 2 型糖尿病成人患者的輔助治療,。其通過激活 GLP-1 受體,，發(fā)揮降低血糖的作用，可刺激胰島素分泌,，抑制胰高血糖素分泌,，延緩胃排空等，從而降低血糖水平,。
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作為減肥神藥華麗轉(zhuǎn)型
不過彼時,，作為降糖藥物的司美格魯肽名氣平平,，畢竟，它甚至都不能作為治療糖尿病的一線治療藥物,，自然算不得人人知曉,。
但事實上，在司美格魯肽仍未獲批上市時,，研究人員就已發(fā)現(xiàn)了一個有趣的現(xiàn)象：接受司美格魯肽治療的患者不僅血糖控制良好,，體重也出現(xiàn)了顯著下降。
2021年3月,，醫(yī)學頂刊之一《NEJM》發(fā)布一項全球性大型臨床試驗 STEP 研究結(jié)果,，其顯示：僅需每周給藥一次 2.4mg 司美格魯肽，肥胖參與者的體重平均下降了 15.3kg,，近七成的參與者體重減輕了 10% 以上,，降低 15% 以上的人數(shù)超一半。
之后,，一系列STEP實驗研究結(jié)果更是給超重或肥胖患者來了一劑“強心針”,。
最終，在2021 年 6 月,，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準司美格魯肽用于肥胖或超重成人的慢性體重管理,，3年后，2024 年 6 月 25 日,，中國國家藥品監(jiān)督管理局也批準了司美格魯肽注射液的減肥適應(yīng)癥在中國的上市申請,。
要知道，隨著工業(yè)化和生活方式的改變,，肥胖早已成為全球性健康問題，市場需求巨大,，有這么一款被官方承認的“減肥藥”出現(xiàn),，影響力本就不小。
再加上一些名人的使用,，就更是進一步提高了司美格魯肽的知名度和影響力,。2022 年 10 月，特斯拉首席執(zhí)行官埃隆?馬斯克發(fā)文稱,，他一個月內(nèi)減重 9 公斤,，秘訣是定期禁食和使用司美格魯肽注射劑 Wegovy。據(jù)美國晨間新聞欄目《今日秀》統(tǒng)計,，截至 2023 年底,，美國演藝界和體育界至少 16 位名人承認使用司美格魯肽減肥。
當司美格魯肽的減肥療效被認知和驗證,、互聯(lián)網(wǎng)上一系列使用司美格魯肽的減肥“秘方”傳播,，該藥物銷量開始飆升,，該藥 2024 年全年銷售額僅低于K藥，距“全球藥王”之稱僅一步之遙,。
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逐步擴大的適應(yīng)癥
回到司美格魯肽夸張的適應(yīng)癥列表上來,，諾和諾德為什么要不斷擴充司美格魯肽的適應(yīng)癥，現(xiàn)在賺得的錢還不夠嗎,？
當然不夠,，作為一家企業(yè)，追求更多利潤是肯定的,，更何況在市場上,，不進則退。唯有不斷拓展適應(yīng)癥,，才可以使司美格魯肽在與同類藥物的競爭中脫穎而出,。
就以減肥藥市場舉例，當司美格魯肽的減肥適應(yīng)癥獲批后,，憑借其良好的療效和安全性以及各種宣傳營銷因素,，其已占據(jù)了較大的市場份額和消費者心智，其他藥企的減肥藥很難突破其圍剿,，進入該市場,，即使它們的藥效更好、亦或是更便宜（替爾泊肽,，也即Mounjaro,、替西帕肽，在頭對頭臨床試驗中,，減肥效果打敗了司美格魯肽,，但其銷售額遠遠不及司美格魯肽；國內(nèi)目前有超10家仿制藥企蓄勢待發(fā),，但實際上,，你很難聽到它們的名字）。
通過不斷增加適應(yīng)癥這一行為,，司美格魯肽能夠覆蓋更多的疾病領(lǐng)域和患者群體,，從而擴大其在其他適應(yīng)癥領(lǐng)域的影響力和份額，最終吃下醫(yī)藥市場中的很大一部分——這是諾和諾德作為藥企的追求,。
不過司美格魯肽本身確實也具有這種潛力,。
眾多臨床試驗顯示司美格魯肽在不同疾病中的良好療效和安全性，為適應(yīng)癥的拓展提供了有力支持,。
如 SELECT 研究表明,，司美格魯肽顯著降低超重或肥胖人群的心血管不良事件風險；FLOW 研究證實在 2 型糖尿病合并慢性腎臟疾病受試者中,，標準治療基礎(chǔ)上加用司美格魯肽可延緩腎損害的進展,，并降低腎臟死亡和心血管死亡的風險,。
就拿其最新驗證的治療代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MASLD）有效來說,。
代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝?。ㄔQ非酒精性脂肪肝病，NAFLD）,，是因肝臟脂肪過度蓄積引發(fā)的慢性病癥,，目前已成為全球最常見慢性肝病之一，在全球及亞洲的患病率近 30%,。其重癥形式代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）,，與肥胖、2 型糖尿病及心腦血管疾病緊密關(guān)聯(lián),，脂肪長期堆積可誘發(fā)肝臟炎癥,、纖維化、肝硬化乃至肝癌,。
鑒于司美格魯肽具備減少肝臟脂肪堆積與瘢痕的功效,，研究團隊將其作為 MASH 潛在療法展開探究。此前于《柳葉刀》和《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表的小規(guī)模研究,，已證實該藥對 MASH 患者的治療價值,。
2021 年 5 月 27 日至 2023 年 4 月 18 日，800 名受試者隨機接受每周 2.4 毫克司美格魯肽注射或安慰劑治療,，并同步進行生活方式干預指導,，其中超半數(shù)患有 2 型糖尿病，約 75% 存在肥胖問題,。
72 周治療后,，司美格魯肽組 62.9% 的受試者脂肪性肝炎癥狀緩解，顯著高于安慰劑組的 34.3%,；肝纖維化改善率為 36.8%,，較安慰劑組的 22.4% 更優(yōu)。此外,，司美格魯肽組肝酶及肝纖維化血液指標改善，體重平均下降 10.5%,，遠超安慰劑組的 2.0% ,。
這表明，每周 2.4 毫克司美格魯肽治療,，可有效改善 MASH 合并中重度肝纖維化患者的肝臟組織學表現(xiàn),。研究團隊指出，鑒于 MASLD 全球發(fā)病率攀升,，此次研究成果為 MASH 患者帶來希望,，盡管結(jié)論仍需審慎看待,，但司美格魯肽有望成為治療晚期肝病的有力手段。
后續(xù),，團隊還將對來自 37 國近 1200 名受試者開展為期五年的跟蹤研究,，進一步評估該藥對肝臟長期并發(fā)癥的影響。
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作為老對手
作為司美格魯肽的老對手,，禮來的替爾泊肽動作如何呢,？
2024年5月21日，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）官網(wǎng)公示,，禮來穆峰達?（替爾泊肽注射液）獲批上市,。
兩月不到，2024年7月19日,，替爾泊肽（Tizepatide）獲批作為減肥藥在中國上市,，用于在低熱量飲食和增加運動基礎(chǔ)上改善成人肥胖或伴有至少一種體重相關(guān)合并癥的超重患者長期體重管理。
據(jù)悉,，替爾泊肽在獲批降糖及減重適應(yīng)癥后,，也在積極拓展治療領(lǐng)域，截至 2024 年 12 月,，禮來已針對替爾泊肽布局了 9 種適應(yīng)癥,，包括MASH、心血管疾病,、慢性腎病及睡眠呼吸暫停綜合征等,，全球相關(guān)臨床試驗數(shù)量達 95 個。
已有的實驗結(jié)果包括：
· 心力衰竭：2024 年 11 月,，禮來向全球監(jiān)管機構(gòu)遞交替爾泊肽治療射血分數(shù)保留的心力衰竭（HFpEF）合并肥胖患者的適應(yīng)癥上市申請,。其 SUMMIT III 期臨床研究顯示，與安慰劑相比,，替爾泊肽降低心力衰竭事件風險達 38%,，降低因心力衰竭住院風險達 56%。
· 阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）：2024 年 9 月 15 日,，替爾泊肽注射液新適應(yīng)癥上市申請在中國獲受理,，推測本次申報上市的適應(yīng)癥可能是改善中重度阻塞性睡眠呼吸暫停 OSA 肥胖患者的打呼情況。
· 非酒精性脂肪性肝炎（NASH）：據(jù)公開報道,，禮來在 2023 年度財報電話會上提到,，替爾泊肽在代謝功能障礙相關(guān)脂肪肝炎（MASH）的 II 期臨床中表現(xiàn)出優(yōu)異療效。
寫在文末
當 GLP-1 類藥物在更多慢性疾病領(lǐng)域中展現(xiàn)出顯著療效后,，減重適應(yīng)癥反倒逐漸退居次要地位,，當然，這不是對體重管理重要性的否定,。在代謝性疾病的治療體系中,，減輕體重始終是穩(wěn)固根基的關(guān)鍵舉措,，不可或缺。
而從更高的疾病治療價值維度考量,，若此類藥物能為復雜難治性疾病帶來突破性治療進展,，無疑將極大改寫現(xiàn)有醫(yī)療格局。
* 文章內(nèi)容僅供參考,，不構(gòu)成任何建議
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